01 “减肥神药”的奥秘

想要搞清楚司美格鲁肽的安全性，投资者必须先搞清楚GLP-1的疗效原理。 众所周知，胰岛素是糖尿病患者最主要的治疗手段，但如果剂量使用不当，很容易引发低血糖，这一度成为困扰糖尿病患者最主要的问题。如何有效避免低血糖的副作用？具有葡萄糖浓度依赖性的“肠促胰素”逐渐进入医学视野。 “肠促胰素”是一种存在于肠道上段的黏膜提取物，它只有在血糖升高时，才会促进胰岛素的分泌，而当血糖水平恢复正常时，它就失去了“刺激”胰岛素分泌的能力。这种"肠促胰素效应"是人类进食后最主要的胰岛素生成手段，约占进食后胰岛素总量的60%左右。 正是这种高选择性的功能表达，让“肠促胰素”成为最具潜力的糖尿病治疗方案。

上世纪70-80年代，科学家在那些黏膜提取物中，分离出了两种“肠促胰素”，分别是葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1），都具有葡萄糖依赖性，能够发挥肠促胰素效应。在后续研究中，专家发现对2型糖尿病患者而言，GLP-1在肠促胰素效应中占据主导作用，而GIP的作用则几乎可以忽略。 在人类发现GLP-1的重要性后，开始围绕这一靶点进行深入研究。GLP-1控糖最大的局限性在于，这种激素的半衰期很短，几乎在2分钟内就会被二肽基肽酶（DPP4）降解，因此即使给患者注射GLP-1，也很难达到预想中的效果。 针对DPP4降解GLP-1这一链式反应，科学家开始设计出DPP4抑制剂，通过减缓GLP-1的分解，以此来达到降糖的目的。DPP4抑制剂也成为新式的糖尿病药物的一种。 当然，除了减缓GLP-1的分解外，业界还开始尝试通过结构修饰 GLP-1的方式，形成不会被DPP4轻易分解的类似物，从而避免被迅速降解失活，有效延长作用时间，达到治疗糖尿病的作用。 与此同时，GLP-1的受体广泛分布于全身多个器官，如中枢神经系统、胃肠道、心血管系统等。GLP-1除了能够降低血糖外，还能够与中枢神经系统上的受体结合，抑制食欲、减轻饥饿感和增加饱腹感以减少能量摄入。司美格鲁肽正是基于这一原理研制的GLP-1类似物。 图：GLP-1类似物的作用机制，来源：天风证券 在司美格鲁肽进行的III 期临床试验中，共有1961名肥胖受试者参与试验，分别注射药物和安慰剂，在相同的生活方式干预下持续68周。从结果来看，司美格鲁肽组的受试者体重平均降低15.3KG，降幅约在14.9%；而对照组这两项数据分别为2.6KG和2.4%。
图：司美格鲁肽减重效果，来源：中航证券 一直以来，副作用都是对减肥患者困扰最深的，在临床试验中，减肥效果出众的司美格鲁肽并未表现出严重的副作用，受试者仅出现恶心、腹泻、便秘等轻微副作用。 结合临床数据，投资者不难发现司美格鲁肽的减肥效果和安全性是能够保证的。不过，目前司美格鲁肽的减肥适用症并未在中国市场获批，在缺少医嘱的情况下用药进行减肥依然存在极大的安全隐患，因此切不可盲目使用它进行减肥。

02 GLP-1减肥药代际之争

每十个人中，就会有一个胖子。减肥已经成为众多药企窥探已久的必争之地。 尽管依靠马斯克的助力，司美格鲁肽火爆全球，但它却并非唯一的GLP-1减肥药物，诺和诺德的另一款产品利拉鲁肽也同样获批用于减肥适应症。除此之外，礼来、赛诺菲、安进同样对这一市场虎视眈眈。 利拉鲁肽属于第一代GLP-1减肥药物，最早在2014年就已经获批FDA的减肥适用症。可以说正是利拉鲁肽的获批，才拉开了GLP-1作为减肥药物的序幕。 以减重效果而论，虽然利拉鲁肽减重比例不如司美格鲁肽，但与传统减肥药物相比却有明显的优势，尤其在副作用方面，大幅降低了使用者所付出的代价。不过由于利拉鲁肽的半衰期仅约12个小时，因此需要每日注射，增加了患者依从性的负担。 图：目前上市的减肥药功效及副作用，来源：申港证券 “神药”司美格鲁肽是第二代GLP-1减肥药物，在2021年6月获得FDA批准用以治疗普通肥胖患者进行减肥。去年12月，司美格鲁肽适用人群得以放宽，可以用于治疗12岁以上青少年患者。 与利拉鲁肽相比，司美格鲁肽对分子结构进行了调整，大幅提高GLP-1受体亲和力和白蛋白结合力，不仅减重效果更佳明显，而且仅需每周进行一次皮下注射，患者依从性大幅提升，让司美格鲁肽成为马斯克所热推的产品。 纵观整个减肥药物产业链，诺和诺德凭借两款GLP-1药物的成功成为绝对霸主，已经可以占到全球减肥药物份额的80%以上。正是看到了诺和诺德的成功，海外制药巨头们也都在忙于研发更新一代的GLP-1减肥药物，尤其是研发出全球第一款GLP-1激动剂艾塞那肽的礼来，更是难以接受被“后来者”诺和诺德独享减肥适应症“蛋糕”的情况。 基于此，第三代GLP-1减肥药物应运而生。第三代GLP-1减肥药物指的是以礼来为代表的多靶点机制。不同于诺和诺德在GLP-1靶点的专注，礼来等公司在GLP-1靶点的基础上，增加了全新靶点GIP和糖皮质素受体（GCCR），从而形成双靶点、甚至三靶点策略。 图：GIP与GLP-1受体相互作用机制，来源：国金证券 目前，礼来的GLP-1/GIP双靶点激动剂Tirzepatide是最接于近获批的第三代GLP-1减肥药物，其糖尿病适应症已经获批，减肥适应症也已经进入FDA的“快速通道”，正处于IND申报阶段，极有可能在美国今年获批。 在去年4月礼来公布的3期临床数据中，Tirzepatide最高剂量组受试者第72周的体重降幅达22.5%，63%的受试者体重降低至少20%，展现出超越司美格鲁肽的疗效，有望成为全球减肥市场最主要的竞争者。 除礼来外，诺和诺德自身也在开发下一代GLP-1产品，安进、辉瑞、altimmune、Carmot Therapeutics等药企也均布局了第三代GLP-1减肥药物。减肥适用症将会成为未来数年内争夺最为激烈的领域之一。
03 中国减肥药投资地图

虽然海外GLP-1减肥药的故事已经十分精彩，但国内市场却仍然静悄悄。目前，中国市场获批的减肥药物只有奥利司他一款，暂无其他产品上市。 GLP-1减肥药同样被认为将在中国市场大有可为。诺和诺德和礼来也都十分看重中国市场，马斯克推崇的司美格鲁肽仅在国内获批糖尿病适应症，减肥适应症依然处于临床3期阶段；礼来的第三代GLP-1减肥药物Tirzepatide同样处于临床3期阶段。 国内药企方面，依然以仿制药竞争为主。由于初代GLP-1减肥药利拉鲁肽专利已经过期，因此华东医药、复星医药、正大天晴、通化东宝等药企均重点布局。其中，华东医药的仿制药已经在3月30日获批糖尿病适用症，成为国内首款获批的利拉鲁肽仿制药，减肥适应症仍在审批中；正大天晴、通化东宝、翰宇药业均在上市申请中，第二款获批的利拉鲁肽仿制药有望在它们中产生。 第二代GLP-1减肥药司美格鲁肽的化合物专利将于2026年3月到期，但由于诺和诺德出于保密考量，并未公布具体化合物的实验结果数据，因此在2021年遭到了华东医药的专利诉讼。去年9月，国家知识产权局认定，美格鲁肽核心专利CN200680006674.6全部无效。不过，由于诺和诺德已经向北京知识产权法院提起上诉，因此这一裁决并未完全生效，依然需要看后续的判罚结果。 尽管司美格鲁肽的专利尚未定论，但华东医药、丽珠集团、联邦生物、石药集团等国内药企均着手布局仿制药研发。值得注意的是，华东医药子公司九源基因自主研发的司美格鲁肽已经进入临床3期，只要赢下与诺和诺德的专利战，那么就可以快速进入上市流程。 面向未来的第三代GLP-1减肥药方面，目前国内仅有信达生物的GLP-1R/GCGR 双激动剂 IBI362进入临床3期，其他国内管线都处于临床早期。IBI362是信达生物从礼来引进的管线，根据信达披露的临床2期数据，IBI362在12周减重疗效最高达11.6%，这一数据是要优于司美格鲁肽和Tirzepatide的。 图：IBI362、司美格鲁肽和Tirzepatide数据对比，来源：申港证券 纵观中国GLP-1减肥药市场，国内外药企正处于一场生死竞速中。诺和诺德作为全球龙头，其核心诉求就是早日让司美格鲁肽减肥适应症在中国获批，尽快建立先发优势；而礼来作为诺和诺德的主要对手，在效果优于司美格鲁肽的情况下，同样希望Tirzepatide能够先一步获批，甚至还将管线授予信达生物的方式进行多维竞争。 另一方面，大多数中国企业都可以利用诺和诺德专利空虚，竭力抢到更多的市场份额。这其中，向诺和诺德提出直接专利挑战的华东医药是先行者，是目前GLP-1减肥药竞争力最强的中国药企。在未来，信达生物引进的IBI362有成为最优产品的潜力，如果这款产品能够早日上市，那么信达生物或将凭借疗效优势击败其他竞争对手。 一语以蔽之，GLP-1减肥药已成为国内外药企心心念念的黄金赛道，目前的全球霸主诺和诺德想要守住市场，而其他竞争对手则希望冲击市场。在这场全球竞争中，研发速度将成为胜负手，华东医药已经凭借研发速度占得先机，信达生物则拥有最优产品，潜力最大。

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