财富和油腻是这个时代的两大焦虑。

事关油腻，在GLP-1引爆减肥药市场之后，下一个金矿已经探明。涉及NASH（非酒精性脂肪肝炎）药物研发突破的美股新泰医药、Viking、Akero，最近一年都发生5-10倍的涨幅，而国内几无动静。

GLP-1类药物在NASH领域也大有前景。肥胖、NASH、糖尿病患者高度重叠，几乎所有NASH患者体重超过标准体重的10%以上，约有1/3 NASH患者存在Ⅱ型糖尿病。

NASH是一种沉默的慢性病，脂肪堆积在肝脏内，不像肥胖一样影响颜值，也没有明显症状，但可能要命。NASH患者10~15年内肝硬化发生率高达15%~25%，心血管疾病、恶性肿瘤和肝硬化失代偿是引起NASH患者死亡的常见原因。

B超室是油腻中年的噩梦。国内普通成人B型超声诊断的NAFLD（非酒精性脂肪肝）患病率10年期间从15%增加到31%以上，而肝活检显示NAFLD患者中NASH占41.4%。

继阿尔茨海默症后，人类将在又一个无药可用的疾病领域取得突破，NASH首药有望在2024年商业化，解封400亿美元市场。

01 

一个失望和三个希望

奥贝胆酸（FXR激动剂）

奥贝胆酸是全球第一个进入III期临床研究的NASH药物，今年5月19日，FDA以15：1的投票结果推迟奥贝胆酸NASH适应症上市申请。

奥贝胆酸属于老药新用，2016年5月，获得FDA批准用于治疗原发性胆汁性肝硬化（PBC）患者。

获益小于风险。第二次期中分析数据显示，接受奥贝胆酸（25mg，每日1次）治疗18个月时有22.4%的患者实现了纤维化程度至少改善1级且未出现NASH恶化，10mg奥贝胆酸组的数据与安慰剂组没有统计学差异。安全性方面，25mg组瘙痒发生率为55%，10mg组为33%。其不良反应可能会加剧NASH合并症的发生，25mg组还有严重的“药物性肝损伤”信号。

国内FXR激动剂路线：雅创医药HPG-1860（临床II期）、歌礼制药ASC42（临床II期）、拓臻生物TERN-101（临床II期）、轩竹生物XZP-5610（临床I期）

Resmetirom、VK2809（THR-激动剂）

新泰医药（Madrigal）的Resmetirom有望成为NASH首药，计划于今年Q2向FDA提交上市申请。

去年12月，Resmetirom用于治疗NASH的III期MAESTRO-NASH研究达到双重主要终点。在NASH缓解且纤维化不恶化的主要终点上，高剂量组、低剂量组和安慰剂组的发生率分别为30%、26%、10%；在纤维化改善≥1级且NASH不恶化的主要终点上，三个组的发生率为26%、24%、14%；在次要终点LDL-C降幅上，三个组分别为-16%、-12%、1%。这也意味着不仅能够缓解NASH，还具有降低心血管风险的治疗潜力。在安全性方面，高低剂量组均显示出良好的耐受性，最常见的不良反应是治疗初期出现的轻中度的腹泻和恶心。

Viking公司再次验证THR-激动剂路线的可靠性，NASH新药VK2809 2b期临床今年5月达到主要终点，高达85%患者肝脂肪含量至少降低30%，最高剂量组肝脏脂肪水平平均降低高达52%。安全性方面，94%的治疗相关不良事件报告为轻度或中度。

Viking可能拥有一款潜在BIC产品。

国内THR-激动剂路线：歌礼制药ASC41（临床II期）、海思科HSK31679（临床II期）、拓臻生物TERN-501（临床II期）、诚益生物ECC4703（临床I期）

Efruxifermin（FGF21类似物）

Akero研发的NASH新药Efruxifermin去年9月达到2b期研究的主要目标，接受50mg剂量治疗的患者中无疾病恶化的比例有76%，接受28mg剂量治疗的患者中该比例为47%。分别有29%（28mg）和41%（50mg）的患者达到肝纤维化改善和NASH缓解两个终点。III期研究预计将于2023年下半年开始招募患者。

国内FGF21类似物路线：安源医药AP025、天士力B1344

GLP-1家族

司美格鲁肽逐渐走上神坛，成为阿司匹林、二甲双胍一样的神药。

无所不治，可以恢复体内自然杀伤细胞（NK细胞）功能，包括杀伤癌细胞的能力，还具有缓解阿尔茨海默症和帕金森病的作用。

司美格鲁肽治疗NASH的II期临床试验达到NASH缓解且纤维化不恶化的主要终点，高、中、低剂量组发生率分别为59%、36%、40%，而安慰剂发生率为17%。

6月5日，Akero宣布NASH新药Efruxifermin联合GLP-1治疗12周的患者肝脏脂肪较基线减少65%，而单独GLP-1治疗的患者肝脏脂肪相对减少10%。联合疗法能使88%患者的肝脏脂肪正常化，而单独GLP-1治疗达到的患者比例仅为10%。

国内GLP-1路线：信达生物玛仕度肽（GLP-1R/GCGR）、东阳光药HEC-88473（FGF21/GLP-1）

02 

国产NASH药物爆发在即

根据海外验证的路线，国产NASH药物中短期看THR-激动剂，长期看GLP-1家族。

据弗若斯特沙利文，全球NASH患病人数2020年达到3.5亿人，预计2030年达到4.9亿人，我国NASH患病人数预计2030年达到5550万人。

大部分国产NASH在研药物采用中美双报，估算市场空间需用上国际化标尺。

歌礼制药押注最重，提前多年布局了针对脂肪酸合成酶（FASN）、甲状腺激素受体（THR-）及法尼醇X受体（FXR）的3款单药及3款固定剂量复方制剂。预计FASN抑制剂ASC40今年底发布临床II期数据，THR-激动剂ASC41临床II期正在入组。

THR-将引领NASH商业化，全球排名前三的管线资产都蕴藏着巨大的市场机会。歌礼制药THR-激动剂ASC41进度全球第三，国内第一。

众生药业在NASH领域布局ZSP1601、RCYM001、RAY001，其中，ZSP1601是有全新作用机制的治疗NASH的一类新药，已完成Ib/IIa研究。

正大天晴、四环医药、石药集团以及微芯生物均有NASH药物正在推进研发中。

美股上市公司拓臻生物THR-靶点管线TERN-501于今年3月在美国启动单药以及与FXR激动剂TERN-101联合用药的II期临床，还布局有VAP-1抑制剂TERN-201。

向港交所递交上市申请的君圣泰医药，核心药物HTD1801则是NASH领域中国首个获得FDA授予快速通道资格认定的创新药，已在美国完成lla期临床试验，试验结果达到首要终点及多个关键次要终点。

任何一次生物科技爆发都会催生铲子股的机会。

福瑞股份逻辑类似多肽原料药，也是催化剂将至的铲子股。NASH相关药物7个处于III期临床，预计明年将陆续商业化，将带动肝纤维化检测需求扩容。据evaluatePharm预测，全球NASH用药市场将达到400亿美元，体检筛查与药物共同纳入保险，假设体检占比10%，将达到40亿美元市场规模。

福瑞海外子公司Echosens的FibroScan系列肝纤维化诊断仪器可用于NASH 的早期诊断，被纳入美国内分泌医师学会、美国肝病研究学会、英国肝病学会、美国心脏协会、美国胃肠病学会最新发布的相关国际指南中一致推荐。目前已与诺和诺德建立合作关系。

福瑞股份将推动FibroScan成为全球NASH无创诊断领域的金标准。

2023Q1，Echosens 净利润 4624 万元，归母 2317 万元（50.11%的权益），同比增长268%。

非上市公司海斯凯尔在肝纤维化无创检测设备细分市场，占有率中国第一、全球第二。

生物科技行业的魅力在于，不会受到渗透率的羁绊，增长动力永不枯竭，新一代技术或药物总能开启全新大市场。许多年后，当你发现减脂市场饱和后，防衰老蓝海的画卷又徐徐展开。

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